天才·八六（）
血管内皮生长因子avegfa被认为是血管生成的关键调节剂，血管生成是指从已有的血管中形成新的血管，如肿瘤血管生成。vegfa的产生受到转录因子如hif1缺氧诱导因子1或致癌基因的调控。它的促血管生成活性是由vegf受体的激活介导的vegfr1，vegf2，该受体可在内皮细胞、肿瘤细胞和部分免疫细胞上表达 vegfa在支持肿瘤进展方面具有双重功能:一是诱导血管形成，二是作为免疫抑制因子。免疫系统已成为控制肿瘤生长的关键因素。cd8t淋巴细胞是由成熟树突状细胞提呈肿瘤抗原衍生肽激活的，可以裂解肿瘤细胞。
然而，肿瘤发展出不同的逃脱机制来逃避免疫系统，如tregs的发展或诱导t细胞衰竭。不同的研究强调了vegfa对这种基于t细胞的免疫抑制的直接或间接影响。本文就抗血管生成药物的免疫调节作用作一综述。
tregs通过调节功能在免疫稳态中发挥关键作用。tregs的比例在荷瘤小鼠和癌症患者中增加，并且通常与较差的总体存活率有关。在癌症患者中观察到恶性积液中的vegfa与treg的积累之间存在相关性，这表明vegfa对treg的潜在作用。一项荟萃分析还显示，vegfa表达与肝细胞癌h中的肿瘤内treg呈正相关。因此，vegfa以直接或间接依赖的方式与肿瘤微环境中的诱导和维持有关。
vegfa对的间接诱导 在癌症中，tregs的积累可以通过不同的机制发生，例如预先存在的tregs的扩增或传统的cd4t细胞转化为tregs。未成熟的树突细胞dc可以在荷瘤啮齿动物中以tgfβ依赖性方式诱导tregs增殖。一项初步研究表明，肿瘤细胞系衍生的vegfa在早期影响造血祖细胞hc的发育，导致dc分化和成熟受损。dc分化的抑制是由vegfr2介导的。在小鼠模型中，hcs上vegfa与vegfr1结合阻断了nfkb活化从而阻断dc成熟。在癌症患者中，血浆增加的vegfa水平与外周血中未成熟dc的存在相关。成熟dc的减少与癌症患者外周血中髓源性抑制细胞fb或精氨酸酶在荷瘤小鼠和癌症患者中产生肿瘤特异性treg。在小鼠和卵巢癌患者中，vegfa也以vegf2依赖的方式参与fr2fb或il10的髓细胞可能参与了treg的积累。此外，在舒尼替尼一种靶向vegfr的酪氨酸激酶抑制剂治疗期间，已观察到转移性肾细胞癌患者中s之间存在联系。
vegfa直接促进增殖 最近不同的研究强调了在荷瘤小鼠和癌症患者中表达vegfr2的treg群体。在结直肠癌小鼠模型中，我们观察到一部分激活的记忆性treg表达vegfr2，并且vegfa以vegfr2依赖性方式诱导treg增殖。在人类中，铃木等人表明vegfr2由人fox3hightregs选择性表达，但不在fox3lotregs上表达，可能具有更强的抑制功能。浸润肿瘤的cd45rafox3cd4tregs亚群也被报道在晚期胃癌患者中表达vegfr2，在这种情况下，vegfa增加tregs增殖的能力已经被证实。
肿瘤组织中的vegfr2tregs也与临床结果相关，因为瘤内fox3vegfr2tregs与瘤内fox3vegfr2tregs不同，其与较差的总生存率和无病生存率显着相关，它是结直肠癌患者复发和生存率低的独立因素，表明vegfr2tregs可能是结直肠癌预后的生物标志物。在某些肿瘤部位，肿瘤浸润性treg的预后作用仍存在争议。vegfr2tregs而不是所有的tregs可以更准确地评估患者的预后。此外，癌症患者可能会对专门针对vegfr2tregs而不是所有tregs感兴趣，因为它可以帮助恢复有效的抗肿瘤反应，同时限制自身免疫性不良事件。
浸润或激活的破坏是肿瘤诱导免疫抑制的重要机制。据报道，vegfa也参与这些机制。
vegfa介导的免疫抑制状态抑制功能 正如上文所述，vegfa可以阻断dc成熟，增加dsc的积累。因此，未成熟dc不能有效激活t细胞。dsc还通过不同的机制高效抑制:l精氨酸酶耗尽，no或ros产生和cd40cd40l连接。同样，肿瘤相关巨噬细胞tafa有助于tafa单独不足以激活它们，这需要其他肿瘤产生因子，如il4和il10。这些促炎细胞因子的上调似乎受到vegfa过表达的支持。
vegfa介导的异常肿瘤血管系统减少了肿瘤的t细胞浸润虽然促血管生成因子驱动的肿瘤血管生成旨在促进肿瘤的血液供应，但诱导的血管网络是不正常的。其特点是血管混乱、不成熟、组织紊乱、灌注不良、渗透性差，部分是由肿瘤分泌的vegfa异常水平以及tgfb、dgf血小板衍生生长因子和血管生成素2等因子介导的。在许多人和小鼠实体肿瘤中，肿瘤血管系统的异常结构和功能对cd8t细胞浸润产生屏障，并有助于维持具有免疫抑制作用的肿瘤微环境。导致血管异常形态的rgs5基因的缺失在荷瘤小鼠中诱导血管正常化和cd8t细胞浸润。几项体外研究表明，t细胞黏附减少导致的限制性迁移与内皮细胞的细胞间黏附分子1icafa与il10、前列腺素e2协同作用也可诱导肿瘤内皮细胞fasl表达。在卵巢癌、结肠癌、膀胱癌、前列腺癌和肾癌中，fasl内皮细胞获得了杀死t细胞的能力，同时允许fox3treg积累和浸润。谷877中文 由vegfa诱导的肿瘤内皮细胞粘附分子的下调和fasl的表达是减少t细胞对肿瘤浸润的主要原因。
在vegfa水平升高的肿瘤中，研究表明该因子及其受体在导致免疫缺陷的异常造血过程中发挥重要作用。小鼠暴露于与晚期癌症患者相似浓度的重组vegf小鼠发生胸腺萎缩，cd4cd8胸腺细胞数量减少。这些结果表明，vegfa直接干扰来自hcs的t细胞胸腺发育，并可能导致与肿瘤相关的免疫缺陷。研究表明vegfa直接影响。事实上，在体外激活的t细胞和肿瘤浸润的t细胞都表达vegfr2。在晚期卵巢癌中，vegfa通过vegfr2直接抑制t细胞增殖和细胞毒活性。vegfa增加d1和其他免疫检查点ct4、ti3在cd8t细胞上的表达，但它们的共同表达与衰竭有关。最近，一项针对耐抗d1治疗的微卫星稳定结直肠癌fa作为一种免疫抑制因子调节免疫细胞。
抗血管生成疗法抗vegfavegfr疗法调节免疫细胞，包括t细胞 在过去的十年中，已经开发并批准了不同的aa分子来治疗癌症患者。它们可分为三大类i小分子酪氨酸激酶抑制剂tki，例如舒尼替尼、索拉非尼和阿西替尼ii单克隆抗体fr1和vegfr2的细胞外结构域组成。tki靶向vegfr通路（但也包括其他受体），而单克隆抗体和融合蛋白直接靶向循环促血管生成因子或其存在于细胞膜上的受体。
舒尼替尼是目前用于治疗不同类型癌症的tki，特别是转移性肾细胞癌s的百分比降低。舒尼替尼还降低了与肿瘤微环境中treg减少相关的dsc数量，并有利于肿瘤部位的cd4和cd8细胞浸润，同时降低cd8t细胞上的d1表达。在小鼠肿瘤模型中，舒尼替尼可以抑制treg中cd4cd25navet细胞的转化。在人类中，体外研究报告了接受舒尼替尼治疗的的减少有关。此外，在r肿瘤细胞和肿瘤相关dsc中，舒尼替尼抑制stat3活性，导致肿瘤细胞凋亡，促进抗肿瘤作用 索拉非尼与舒尼替尼一样，索拉非尼可以降低小鼠肝癌模型58例和h患者59例或r患者60例的tregs和dsc比例。然而，索拉非尼对t细胞功能的调节似乎与舒尼替尼不同，对th1反应没有影响。一项研究索拉非尼对人外周血t细胞增殖和激活的影响的体外研究表明，索拉非尼的目标是导致t细胞免疫应答丧失的tcr信号中涉及的lck磷酸化。有争议的是，研究表明这种治疗似乎上调了肿瘤特异性的功能，而d1在cd8t细胞上的表达下调。目前，索拉非尼对t细胞功能的影响尚不清楚。
贝伐珠单抗，一种直接靶向vegfa的人源化抗vegfa单克隆抗体，降低了肿瘤小鼠和转移性结直肠癌中ki67表达的减少有关。在接受贝伐单抗治疗的crc患者中，anzoni等人发现cd4、cd8和cd3淋巴细胞数量增加，而tsavaris等人观察到循环t细胞的增殖和细胞因子产生优于仅接受化疗的患者。此外，抗vegfa在荷瘤小鼠中降低了瘤内cd8t细胞上d1的表达，并限制了与衰竭相关的抑制性检查点的共同表达。最近，一项对非小细胞肺癌nsclc患者进行的研究显示，贝伐单抗加入基于顺铂和口服依托泊苷的化疗双联疗法，可降低血浆vegfa水平，改善细胞毒性t淋巴细胞反应，同时恢复dc功能。
抗血管生成对免疫细胞的间接影响 aa治疗可使血管系统暂时正常化，有利于免疫细胞浸润肿瘤。然而，一些报道也表明缺氧可能增强，特别是在长时间的aa治疗期间。低氧通过选择更多的恶性细胞和诱导免疫抑制微环境促进肿瘤进展。它可以导致髓细胞产生免疫抑制表型或增强功能。然而，最近的研究强调，抗vegfa治疗介导的严重缺氧直接增强了cd8t细胞的功能，并以hif1依赖的方式。这方面的抗血管生成的影响需要进一步的研究。
抗vegfavegfr治疗与免疫疗法的组合 为了增强抗肿瘤作用，aa联合免疫治疗如免疫检查点阻断icb:antid1，antidl1，antict4引起了人们的极大兴趣。在小鼠肿瘤模型中，vegfavegfr2和d1抑制剂在表达vegfa的肿瘤中诱导了强烈的协同抗肿瘤反应，与fr联合抗dl1的研究。他们已经证明了强大的抗肿瘤作用，这与til和t细胞反应的增加有关。抗vegfr2和抗dl1的联合可以挽救d1ti3衰竭t细胞表型，同时提高总生存率。在临床前小鼠模型中，阿西替尼与icb抗dl1和抗ti3抗体的联合产生了协同治疗效果。
抗vegfavegfr治疗与免疫疗法的组合 基于来自临床前研究的有趣结果，已经进行了许多临床试验来评估癌症患者的联合治疗。2014年，一项i期临床试验nct00790010对46例转移性黑色素瘤患者进行了伊匹单抗一种抗ct4单克隆抗体和贝伐单抗联合应用的研究。作者观察到vca1和其他粘附分子在瘤内内皮细胞上的上调导致了内皮细胞的激活。此外，cd8t细胞通过肿瘤血管的运输增强。当贝伐单抗与伊匹单抗联合使用时，贝伐单抗似乎能影响肿瘤血管形态和免疫反应。虽然抗肿瘤反应的有效性已经被证明，但重要的免疫相关不良事件被诱导。一项在r患者中进行的小队列研究探讨了抗dl1atezolizuab和贝伐单抗nct01633970的效果。他们强调了类似的发现，包括抗原特异性t细胞的迁移改善，细胞因子和趋化因子的产生增加，特别是参与t细胞运输的cx3cl1。
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